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虚血性重症僧帽弁閉鎖不全症に対する手術法の比較 [抄読会]

Mitral-Valve Repair versus Replacement for Severe Ischemic Mitral Regurgitation

【背景】
 虚血性僧帽弁閉鎖不全症はその発症によって予後が悪化する現在最も重要な疾患の一つである.ガイドライン上は重症例に対し手術が推奨されているが,形成術と置換術のどちらかが有効であるかの結論はまだ得られていない.

【方法】
 虚血性重症僧帽弁閉鎖不全症患者(IMR) 251 例を,僧帽弁形成術(MVP)または腱索温存僧帽弁置換術(MVR)のいずれかに無作為に割り付けた.主要評価項目は,12 ヵ月時の左室収縮末期容積係数(LVESVI)とし, Wilcoxon の順位和検定によって評価した.

【結果】
 12 ヵ月時で,生存患者における平均 LVESVI は,MVP群では 54.6±25.0 mL/m2,MVR群では 60.7±31.5 mL/m2 であった.死亡率は,形成術群 14.3%,置換術群 17.6% であった(HH, 0.79; 95% CI, 0.42 to 1.47; P=0.45 by the log-rank test).死亡について補正すると,LVESVI に有意差を認めなかった(z score, 1.33; P=0.18).12 ヵ月時の中等症または重症の僧帽弁閉鎖不全症の再発率は,MVP群のほうがMVR群よりも高かった(32.6% vs 2.3%,P<0.001).12 ヵ月の時点での主要な心血管系イベントと脳血管イベントの複合発生率, QOL に有意差を認めなかった.

【結論】
 Severe IMRに対するMVP症例とMVR症例との間で,12 ヵ月時点での左室逆リモデリングおよび生存に有意差は認められなかった.MVRによって,僧帽弁閉鎖不全症のより持続的な改善がもたらされたが,臨床転帰には有意差を認めなかった.

【解説】
 IMRは梗塞後のremodelingに伴うため,梗塞部分が残存する限りremodelingが進行し,MRは悪化していく可能性がある.僧帽弁は弁単体だけでなく,その弁下組織を含めた僧帽弁複合体によって弁機能を制御しているため,MVPには限界がある可能性が高い.今後,弁逆流制御のためにはMVRまたはより根治的な逆流制御術である左室形成術の有効性を検討していく必要があろう.

スタチンと脳出血の関連性 [抄読会]

Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis.

【背景】
 いくつかのRCTの結果からスタチン投与による脳出血の増加が示唆されている.

【方法】
 無作為化試験と観察的研究双方の研究を対象にDerSimonian-Laird変量効果モデルを用いて検討を行った.17個のデータベースから無作為化試験23件と観察的研究(コホート研究・症例対象研究)19件を対象とした.さらにBeggとMazumdarの順位相関検定を行い,出版バイアスについても検討した.

【結果】
 対象は248,391例,その中で14,784例において脳内出血は発症した.しかし,スタチンと脳内出血リスク上昇の間に相関を認めなかった (無作為化試験[RR:1.10,95%CI:0.86-1.41],コホート研究[RR:0.94,95%CI:0.81-1.10],症例対照研究[RR:0.60,95%CI:0.41-0.88].症例対照研究では統計学的不均一性を認めたが(I2 = 66%,p = 0.01),コホート研究(I2 = 0%,p = 0.48)と無作為化試験(I2 = 30%,p = 0.09)ではほとんど認めなかった.

【結論】
 スタチン系薬剤は脳出血に関連しなかった.スタチンによる心血管系への利益が高いため脳出血の影響はきわめて小さいものと思われる.

【解説】
 以前より疫学研究において低コレステロール血症症例では脳出血が増加すると報告されており,スタチン使用による脳出血の増加が懸念されていた. 本研究からスタチンと脳出血との間に関連を認めないことが導かれている.現時点では,スタチンの有益性,特に心血管系への有益性は高く,脳出血の高リスク症例においても投与を躊躇すべきでない.

術後合併症予防のため新規に投与するβ遮断薬の開始時期 [抄読会]

Timing of pre-operative Beta-blocker treatment in vascular surgery patients: influence on post-operative outcome.

【目的】
 周術期合併症を予防するため,術前に新規に投与するβ遮断薬療法の最適な開始時期について検討する.

【方法】
 血管手術患者940例を対象とした.β遮断薬の投与開始時期によって術前0-1週間の開始,1-4週間の開始,4週間以上前の開始の3群に分類した.心筋梗塞は,術前・術後のトロポニンT値と,心電図によって評価を行った.エンドポイントは,術後30日以内の心筋梗塞発症と心臓死,および長期死亡率からなる複合割合とした.

【結果】
 β遮断薬の投与開始時期は,術前0-1週間が158例(17%),1-4週間が393例(42%),4週間以上前の開始が389例(41%)であった.術後30日以内の心血管イベントの発生率は,術前1週間以内にβ遮断薬の投与を開始した患者において,それ1週間以上前よりに投与を開始した患者よりも有意に高かった(27% vs 15%).術後30日以内の心血管イベント発生率は,術前1週間以内にβ遮断薬の投与を開始した患者よりも,1~4週間(OR:0.46,95%CI:0.27-0.76),または4週間よりも前に投与を開始した患者(OR:0.48,95%CI:0.29-0.79)において低かった.長期死亡率に関しても,術前1-4週間(HR:0.52,95%CI:0.21-0.67)または4週間よりも前(HR:0.50,95%CI:0.25-0.71)にβ遮断薬の投与を開始した患者において同様に低かった.

【結論】
 術前1週間以上前に予防的β遮断薬治療を開始することによってβ遮断薬による副作用を回避できる可能性がある.

【解説】
 術前にβ遮断薬を服用している症例では,周術期も服用の継続がガイドラインでも推奨されている.一方,POISE trial以降,術前新規に開始するβ遮断薬に関しては見直しされている.特に高容量(POISE trialではmetoprolol 200mg)かつ決めうちで投与することに関しては否定され,心拍数と血圧をモニターしながら投与量を決定していくことが推奨されている.本試験もそのことを追認するものであり,予防的投与を新規に始める際には1週間以上前から開始し投与量を滴定していくことを推奨している.

先天性心疾患を持つ女性における出産後の中長期心血管系転帰 [抄読会]

Cardiac outcomes after pregnancy in women with congenital heart disease.

【目的】
 先天性心疾患の女性における妊娠後の遅発性(出産6ヵ月以降)心血管系イベントの発症率とその危険因子について検討する.

【方法】
 妊娠後の遅発性の心血管イベントについて,318例405回の妊娠を対象に追跡期間中央値2.6年の間後ろ向きに検討を行った.遅発性心血管系イベントは心臓死,肺水腫,不整脈,または脳卒中とした.

【結果】
 遅発性心血管イベントは妊娠後12%の症例に発症した.妊娠中心血管系イベントを発症した女性の方が,妊娠中心血管系イベントを発症しなかった女性よりも遅発性心血管イベントを多く認めた(27±9% vs 15±3 %, HR 2.2,p = 0.02).遅発性心血管イベントの危険因子は,NYHA III以上または安静時チアノーゼ(HR 3.9,95%CI 1.4 - 6.6),右心機能低下および肺動脈弁逆流症(HR 3.2,95%CI 1.6 - 6.6),左心系閉塞性障害(HR 2.6,95%CI 1.2 - 5.2),および妊娠中心血管系イベント(HR 2.6,95%CI 1.3 - 4.9)であった。遅発性心血管イベントの5年発症率は,危険因子をもたない場合は7±2%,危険因子を1つ持つ場合は23±5%,危険因子を2つ以上もつ場合は44±10%だった(p<0.001).

【結論】
 妊娠中の心血管系イベントから妊娠出産後の中長期心血管系転帰を予測できる可能性がある.

【解説】
 先天性心疾患を持つ女性では,周産期の循環血液量増加によって心不全に陥る可能性が高い.本研究は妊娠中だけでなく出産後も心不全を含む心血管系イベントを起こす可能性が高いことを示した.理由として周産期の心臓への負荷の遷延をあげている.今後,先天性心疾患を持つ女性は周産期のみならず中長期にわたり循環器系のフォローが必要になると思われる.

大動脈二尖弁が大血管に与える影響 [抄読会]

Incidence of aortic complications in patients with bicuspid aortic valves.

【背景】
 大動脈二尖弁(BAV)患者では,大動脈関連合併症の発生率が高いとされている.

【方法】
 ミネソタ州オルムステッド郡に居住しているBAV患者を対象に大動脈関連合併症の包括的評価を行った.1980 - 1999年の期間に心エコー検査でBAVと診断されたオルムステッド郡の全住民コホートの追跡結果を解析し,大動脈関連合併症について検討した.追跡は2008 - 2009年まで行われた.主要転帰評価項目は,胸部大動脈解離,上行大動脈瘤,大動脈手術とした.

【結果】
 心エコー検査でBAVと確定診断された連続症例416例を対象とした.平均追跡期間は16年であった.416例のうち2例に大動脈解離が発生し,発生率は患者10,000例当たり3.1例/年(95%CI:0.5-9.5),オルムステッド郡の一般集団と比較した年齢調整相対リスク(RR)は8.4(95%CI:2.1-33.5,p = 0.003)であった.ベースライン時に50歳以上だった患者および大動脈瘤がみられた患者の大動脈解離発生率は,患者10,000例当たりそれぞれ17.4例/年(95%CI:2.9-53.6),44.9例/年(95%CI:7.5-138.5)であった.さらに未診断の二尖弁患者における大動脈解離の包括的検討により二尖弁患者における大動脈解離の発生率を推定した(患者10,000例当たり0.4-3.8例/年).ベースライン時に大動脈瘤がなかった患者384例のうち49例で追跡時に大動脈瘤が発生し,発生率は患者10,000例当たり84.9例/年(95%CI:63.3-110.9),年齢調整RRは86.2(95%CI間:65.1-114, p<0.001 vs 一般集団)であった.大動脈手術の25年間の施行率は25%(95%CI:17.2-32.8)であった.

【結論】
 平均追跡期間16年のBAV患者集団における大動脈解離の発生率は一般集団と比較して有意に高かった.

【解説】
 大動脈二尖弁は大動脈弁尖への血流の摩擦による機械的刺激が三尖よりも大きいため反応性繊維性変化や石灰化を生じやすくなり大動脈弁狭窄や大動脈弁逆流を生じやすいといわれている.
本研究は,大動脈二尖弁患者では大動脈に関しても臨床転帰に影響を及ぼすような大動脈の病的障害が発生することを示唆している.一方,大動脈二尖弁患者における大動脈解離のリスクは一般の約8倍高いにもかかわらず,大動脈解離の絶対発生率は低い.大動脈解離の発生率は,50歳を超える患者およびベースライン時に大動脈瘤がみられた患者で高い.今後は,50歳以上または大動脈瘤を合併している大動脈二尖弁患者は定期的なフォローが必要であろう.

OPCAB vs CCAB - メタアナリシスによる検討 [抄読会]

Off-pump vs. on-pump coronary artery bypass surgery: an updated meta-analysis and meta-regression of randomized trials.


【目的】
 オフポンプ冠動脈バイパス術(OPCAB)と従来からの人工心肺を使用した冠動脈バイパス術(CCAB)を比較し,その利点について再評価を行う.

【方法】
 OPCABとCCABの30日後の臨床転帰または院内臨床転帰を報告した発表されている,または未発表の無作為化試験について,MEDLINE,EMBASE,Cochrane databaseから抽出した.転帰は,全死亡率,脳卒中,心筋梗塞とした.変量効果メタアナリシス・モデルを用いた総合治療効果の測定とメタ回帰分析を行い,試験とそれぞれの因子が,効果に与える影響についても検討を行った.

【結果】
 59件の試験,計8,961例の患者(平均年齢63.4歳,16% が女性)を対象とした.OPCABでは,術後脳卒中の発生率がCCABと比較して有意に少なかった[RR:0.70,95%CI:0.49 - 0.99].一方,死亡率(RR:0.90,95%CI:0.63 - 1.30)および心筋梗塞(RR:0.89,95%CI:0.69 - 1.13)に有意差を認めなかった.メタ回帰分析では,平均年齢,性差,グラフト本数かかわらず,OPCABの効果は同じであった.

【結論】
 OPCAB は脳卒中を有意に減らす可能性があるが,死亡率・周術期心筋梗塞の発症率には影響を与えない.

【解説】
 今回の検討からOPCAB は脳合併症のリスクが高い患者において有用性が高い一方,周術期死亡率は術式によらないという結果が得られた.今後,特に脳合併症の高リスク症例ではOPCABが選択されるものと思われる.一方,OPCABには特殊な技術が求められるため,高リスク症例のみ(年に数例)の執刀では技術維持が難しい.今後もOPCAB・CCABの術式の適応や,どちらが適切かを決めるのは困難であると思われる.

心臓手術における輸血開始のタイミング [抄読会]

Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial.

【背景】
 心臓外科手術では同種血輸血が行われる割合が高く,その割合は40%から90%とされる.重症の貧血は心臓外科手術後の罹病率と死亡率の独立した危険因子であるが,一方で輸血はコストが著しく高く,また感染症,神経系の合併症,腎不全といった有害事象の発生や,術後の入院中および長期での生存率低下との関連が指摘されている.輸血の判断は,ヘモグロビンやヘマトクリット値に基づいて行われることが多いが,心臓手術後の輸血を開始する基準に関して,エビデンスに基づくガイドラインはない.

【方法】
 本試験は前向き無作為化非劣性対照試験である.人工心肺を用いて行われた待機的手術患者502例(除外症例は18歳未満,緊急手術,大動脈手術,慢性貧血,凝固障害,肝機能障害,末期腎臓疾患,同意拒否の患者)を対象とし,十分量の輸血を行う群と制限的な輸血を行う群に割り付けた.
 十分量の輸血を行う群に割り付けられた患者には,手術開始から集中治療室を出るまでの間,ヘマトクリット値が30%未満になった時点で赤血球輸血を行い,制限的な輸血を行う群に割り付けられた患者には,ヘマトクリット値が24%未満になった時点で赤血球輸血を行った.一次エンドポイントは術後30日間の全死因死亡率および入院中の重度合併症発生率(心原性ショック, ARDS,ARFの発症)を含む複合エンドポイントとした.ベースラインでの両群の特性および手術中における術式に関連した変数は,両群間で同等であった.

【結果】
 ヘモグロビン値は,十分量の輸血群で10.5g/dL(95%CI:10.4~10.6),制限的な輸血群で9.1g/dL(95%CI:9.0~9.2)であった(p<0.001).輸血を受けた患者は制限的な輸血群と比較し,十分量の輸血群に多くみられた(78%vs47%,p<0.001).輸血された赤血球総単位数は,十分量の輸血群で613,制限的な輸血群で258であった(p<0.001).新鮮凍結血漿,血小板または寒冷沈降物の使用に関して群間差はみられなかった.
 一次複合エンドポイントは,十分量の輸血群の10%(95%CI:6%~13%),制限的な輸血群の11%(95%CI:7%~15%)にみられた(群間差1%[95%CI:−6%~4%,p=0.85]).
 多変量Cox解析において,輸血されたRBSの単位数と術後30日間の死亡リスク上昇に関連がみられ,そのHRは1.2であった(95%CI:1.1~1.4,p=0.002).

【結論】
 輸血制限の有無は周術期予後に影響を与えなかった.

【解説】
 本試験はヘモグロビン値の輸血の閾値を8g/dL未満に設定した場合でも患者アウトカムに悪影響がないことを示したBraceyらの試験結果を追認している.この理由として赤血球輸血に副作用があること,そして赤血球製剤は酸素運搬能力が十分でないことが挙げられる.まず,輸血によって免疫修飾現象transfusion-related immnomodulationともよばれる免疫抑制が起こる.これは混入した白血球が原因であるとされる.さらに混入した白血球は非溶血性発熱反応,サイトメガロウイルス感染症,抗HLA抗体産生に伴う血小板不応症とも関連する.これらに対しては現在本邦で使用されている白血球除去血液製剤が有効であろう.一方,赤血球製剤中の 2,3 diphosphoglycerateは直線的に減少し2週間で枯渇し,その回復には輸血後24時間以上必要である.このため,酸素かい離曲線は左方移動しており組織での酸素のリリースは悪化している.さらに赤血球の形状変化能が低下しているため微小循環における酸素運搬能が低下している.よって赤血球製剤は期待されるよりも酸素運搬能が発揮できていない.一方,これらの現象は採血からの時間に依存するとされるため,新鮮な赤血球製剤を用いることによって解決できる可能性がある.

CABGにおけるグラフトの選択 [抄読会]

Second internal thoracic artery versus radial artery in coronary artery bypass grafting: a long-term, propensity score-matched follow-up study.

【背景】
 多枝血行再建術においては,内胸動脈・橈骨動脈・右胃大網動脈など様々な動脈が使用される.しかし,左内胸動脈に次ぐグラフトの選択に関しては議論が続いており,橈骨動脈・右内胸動脈のどちらが生命予後改善を得られるのか明らかになっていない.

【方法】
 多枝冠動脈疾患に対して行われた初回待機冠動脈バイパス術(CABG)1,001例の連続患者を対象とし,後ろ向きに解析を行った. 277例が両側内胸動脈を使用したバイパス術,724例が左内胸動脈と橈骨動脈を使用したバイパス術を受けていた.また, 2006年より内胸動脈のskeletonizationが開始された.一次エンドポイントは,長期の生存率・MACCE (心筋梗塞,脳卒中,心臓関連死,PCIまたはCABGの施行)生存率とした.さらにpropensity scoreによるマッチングも行った。

【結果】
 バイパス術の平均件数は両群に有意差を認めなかった.人工心肺時間,遮断時間は,両側内胸動脈群で有意に長かった. MACCE発生率は,両側内胸動脈群で1.4%,橈骨動脈群で5.7%であった(p=0.004). 5年生存率は,両側内胸動脈群で98.9%,橈骨動脈群で93% であった(p =0.054).しかし,3年後のMACCEフリー生存率は,両側内胸動脈群で95.9%,橈骨動脈群で86.4%であった(p<0.01).propensity scoreを用いると,PMI 発生率,MACCE発生率は両側内胸動脈群で有意に低かった.周術期死亡率は両群に差を認めなかった(p=0.45).術後5年生存率は,propensity scoreを用いると,両側内胸動脈群で98.9%,橈骨動脈群で93% であった(p =0.02). MACCEフリー生存率は,両側内胸動脈群では95.9%,橈骨動脈群で82.2%であった(p<0.01).

【結論】
 多枝血行再建術施行の際,左内胸動脈に次ぐグラフトは右内胸動脈である.

【解説】
 CABGに用いるグラフトの第一選択は左内胸動脈である.しかし,多枝血行再建時,その次に使用するグラフトの選択に関しては現在も議論が続いている.今回の検討では右内胸動脈を使用することによって,より高い生命予後改善効果を得ることができた.一方,両側内胸動脈使用によって,最も懸念されるのは胸骨・縦隔部の感染であるが,今回の検討における胸骨離開の発生率は両群で同等であった.よって内胸動脈採取の際pedicle harvestingでなくskeletonizationを行うことによって胸骨感染リスクが軽減される可能性がある.

急性心不全におけるフロセミドの投与 - DOSE trial [抄読会]

Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure.

【背景】
 ループ利尿薬は,急性心不全患者の治療に頻用される薬剤であるが,使用の際のプロトコールは確立されていない.

【方法】
 本研究は前向き二重盲検無作為化試験において,急性心不全患者 308 例に対し,フロセミドの静脈内投与を,12 時間ごとのボーラス投与または持続注入,および低用量(患者のそれまでの経口投与量と同等)または高用量(それまでの経口投与量の 2.5 倍)の4 群に割り付けた.複合主要エンドポイントは,ビジュアルアナログスケールスコアの 72 時間の曲線下面積(AUC)を用いて定量化した患者による症状の評価と, 72 時間までの血清クレアチニン値の変化とした.

【結果】
 ボーラス投与と持続注入との比較では,患者による症状の全般的評価(平均 AUC それぞれ 4,236±1,440,4,373±1,404,p=0.47),クレアチニン値の平均変化(それぞれ 0.05±0.3 mg/dL [4.4±26.5 μmol/L],0.07±0.3 mg/dL [6.2±26.5 μmol/L],p=0.45)ともに有意差を認めなかった.高用量と低用量との比較では,高用量群のほうが患者による症状の全般的評価の改善が大きくなる傾向あったが,有意ではなかった(平均 AUC 4,430±1,401 対 4,171±1,436,p=0.06).また,クレアチニン値の平均変化には群間に有意差を認めなかった(高用量群 0.08±0.3 mg/dL [7.1±26.5 μmol/L],低用量群 0.04±0.3 mg/dL [3.5±26.5 μmol/L],p=0.21).高用量法は,より強い利尿作用と,いくつかの転帰の改善に関連していたが,腎機能の一時的な低下にも関連した.

【結論】
 急性心不全患者において,利尿薬のボーラス投与と持続注入,高用量と低用量とで,患者による症状の全般的評価や腎機能の変化に有意差を認めなかった.

【解説】
 急性心不全時に使用する注射薬剤で腎保護効果が認められている薬剤はない.フロセミドも例外ではなく,腎前性腎不全を助長し予後を悪化させることが懸念されていた.本研究からフロセミド,特に高用量使用による腎機能悪化は一過性のものであり,長期予後への影響はないことが明らかになった.症状の改善も期待できるため,急性心不全におけるフロセミドは早期に必要量を投与するのが望ましいと思われる.

急性心不全に対するネシリチド(BNP)の効果 [抄読会]

Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure.

【背景】 
 ネシリチド(BNP)は,急性心不全患者に伴う呼吸困難の治療薬として承認されている.しかし,これまでに行われた研究からネシリチドに合併症増加・死亡率悪化の可能性があることが示唆されている.

【方法】
 急性心不全により入院した患者 7,141 例を,標準治療に加えてネシリチドを投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた.投与は 24 - 168 時間行った.主要エンドポイントは,呼吸困難発症 6 時間後,24 時間後の変化と30 日以内の心不全による再入院または死亡の複合割合とした.

【結果】
 ネシリチド群ではプラセボ群と比較して,呼吸困難の著明な改善または中程度に改善される割合が,6 時間後(44.5% vs 42.1%,p=0.03),24 時間後(68.2% vs 66.1%,p=0.007)と有意に高かったが,事前に規定した有意水準には達しなかった(両時点の評価について p<0.005 またはいずれかの時点で p<0.0025).30 日以内の心不全による再入院または全死因死亡の発生率は,ネシリチド群 は9.4%であったのに対し,プラセボ群 10.1%であった(絶対差 -0.7 パーセントポイント,95% CI -2.1 - 0.7,p=0.31).30 日の全死因死亡率(ネシリチド群 3.6% vs プラセボ群 4.0%,絶対差 -0.4 パーセントポイント,95% CI -1.3 - 0.5),推定糸球体濾過量の低下が 25%を超えることと定義した腎機能悪化の発生率(31.4% vs 29.5%,OR 1.09,95% CI 0.98 - 1.21,p=0.11)に,有意差を認めなかった.

【結論】
 ネシリチドは,死亡と再入院の発生率の上昇にも低下にも関連しておらず,呼吸困難に対する効果は小さかった.腎機能の悪化との関連は認められなかったが,低血圧の発生率上昇との関連が認められた.よって急性心不全症例に対するネシリチドのルーチン使用は推奨されない.

【解説】
 本研究では当初懸念されていたネチシリドによる(特に低血圧に起因すると思われる)腎機能の悪化,死亡率の上昇は認められなかった.その一方で,ネチシリドは従来の硝酸薬を使用した治療法との間に有意差を認めることができなかった.日本ではネチシリドは発売されていないが,カリペプチド(ANP)が同様の目的で使用されている.カリペプチドは作用時間がネチシリドより短く低血圧も起こしにくいとされている.しかし急性心不全を対象とした研究は行われていないため,今後RCTによる検討が必要であろう.

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