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周術期におけるβ遮断薬の役割 その7 [β遮断薬]

まとめ
 以上,近年の周術期におけるβ遮断薬の使用について概説した.循環器内科領域ではβ遮断薬の使用は減少傾向にあるものの,短時間作用型β遮断薬を得ることによって周術期領域においては様々な疾患,病態の管理に応用され増加傾向にある.これからも周術期β遮断薬使用に関する新しい知見が蓄積していくことが期待される.
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周術期におけるβ遮断薬の役割 その6 [β遮断薬]

4.β遮断薬の術中管理への応用
b.心臓手術時の使用
 近年僧帽弁逆流症に対する外科的治療法として従来の僧帽弁置換術よりも心機能維持に有利な僧帽弁形成術(Mitral valve plasty : MVP)が広く行われている.しかしMVP施行後の合併症として4-12%の症例で僧帽弁前尖収縮期前方運動(systolic anterior motion of the mitral valve: SAM)が発症するとされている1).SAMは僧帽弁逆流症,左室流出路狭窄を併発すると重度の循環不全を発症する可能性がある.SAMは小さめの人工弁輪を挿入した症例,左心室の拡大が認められない症例,後尖が長い症例(前尖/後尖<1.5)で発症しやすいとされている2-4).また,術中に最も発症する頻度が高く,その理由として術中は前負荷の変動が大きいこと,内因性カテコラミンの影響,またはカテコラミンの過量投与によってしばしば心臓の過収縮が存在すること,そして麻酔薬などにより,全身血管抵抗が低下していることが挙げられている1).その一方で遠隔期のSAMの再発率は,MVP後の僧帽弁逆流症の再発率と同程度とされるため,術中SAMを制御できれば術後の再発は少ないと考えられる.SAMの診断には経食道心エコーの大動脈弁長軸像を使用し,僧帽弁前尖の左室流出路への変位,僧帽弁逆流症,左室流出路狭窄の有無を確認する.治療は輸液,輸血による容量負荷,強心薬を投与している症例では強心薬の減量または中止,血管収縮薬の投与を行う.これらの処置で改善しない症例ではβ遮断薬の投与が有効である5).同様に閉塞性肥大型心筋症においてもSAMが発症し僧帽弁逆流症,左室流出路狭窄を併発することがある.周術期の循環血液量の変化,交感神経系の緊張などによってSAMが悪化することがあるが,そのような場合にはβ遮断薬の投与が有効である6)

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【参考文献】
1) Brown ML et al: J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133:136-43
2) Jebara VA et al: Circulation. 1993; 88:II30-4
3) Maslow AD et al: J Am Coll Cardiol. 1999;34:2096-104
4) Lee KS et al: Circulation. 1993;88:II24-9
5) Omae T et al: J Anesth. 2008;22:286-9
6) Fairley CJ et al: Br J Anaesth. 1995;75:801-4

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周術期におけるβ遮断薬の役割 その5 [β遮断薬]

4.β遮断薬の術中管理への応用
a.非心臓手術への応用
 従来静注用のβ遮断薬には短時間作用型のものがなく,周術期管理に対して使用をためらう場面が多くみられた.近年エスモロール,ランジオロールという短時間作用型β遮断薬が発売され,周術期の循環管理は新たな展開を見せている.周術期では,異常高血圧,低血圧麻酔等へのβ遮断薬の使用が報告されている.低血圧麻酔に用いられる血管拡張薬はニトロプルシドに限らず,ニトログリセリン,プロスタグランジンでも反射性頻脈によって血圧が低下しにくくなることがある. そのような症例で短時間作用型β遮断薬は有効である.また,β遮断薬は降圧に血管拡張を伴わないために低酸素性肺血管収縮を抑制することがない.そのため酸素化能生が低下した症例における術中異常高血圧,低血圧麻酔時にβ遮断薬は有用であると思われる.
 次に特殊疾患における周術期管理に応用されている.大きな循環動態の変化が予測される褐色細胞腫摘出術時には内因性交感神経刺激作用がなく,β1選択性があり,短時間作用型のβ遮断薬を使用し,管理することがふさわしい.エスモロール,ランジオロールはこれらの条件を満たしており,術中使用が有効であったと報告されている1,2).未治療甲状腺機能亢進症における術中甲状腺クリーゼ発症中の循環動態維持に有用であったとの報告もあり,今後もこれら特殊疾患への応用が期待される.
 気管内挿管は周術期で最も血行動態が変化するイベントの一つである.Rate-pressure product,心拍数が上昇は心筋虚血の原因になるとされており,気管内挿管時の血行動態を安定させるために様々な工夫が加えられてきた.気管内挿管時のデキサメタゾン,麻薬等の有用性が報告されているが,β遮断薬の予防投与も血行動態の変化の抑制に有用であったと報告されている7-10).気管内挿管時だけでなく抜管時の使用の有用性も報告されており,β遮断薬手術時の血行動態安定に寄与するものと考えられる.さらに気管内挿管時,手術中にβ遮断薬を投与することによって麻酔薬節減効果を認めたとの報告もあり7),これらに関して今後機序の解明が待たれる.

【参考文献】
1) Zakowski M et al: Anesthesiology. 1989;70:875-7
2) Nishina K et al: Anesth Analg. 2004;98:876-7
3) Atlee JL et al: Anesth Analg. 2000;90:280-5
4) Menigaux C et al: Br J Anaesth. 2002;89:857-62
5) Oda Y et al: Anesth Analg. 2005;100:733-7
6) Yamazaki A et al: Can J Anaesth. 2005;52:254-7
7) Zaugg M et al: Can J Anaesth. 2003;50:638-42
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周術期におけるβ遮断薬の役割 その4 [β遮断薬]

3.不整脈に対するβ遮断薬
 術後心房細動は,冠動脈バイパス術術後に最も多く発症する合併症であり,30%の症例に発症する.また弁置換術では30-40%,複合手術では40-50%で発症し1),非心臓手術である肺手術においても葉切除で10-20%,全摘術では40%の症例で発症すると報告されている2).術後心房細動は術後2日目にもっとも多く発症し,その40%が再発する3).術後心房細動は周術期に一時的に発症するだけで生命予後に影響を及ぼすことは少ないと考えられてきたが,発症すると在院日数の延長だけでなく脳梗塞発症率は3倍になり,周術期死亡率も悪化する3).また周術期だけでなく遠隔期予後も悪化することが報告されている1).術後心房細動は術後2日目に最も多く発症し,一度発症すると40%で再発するという特徴を持つ4).また発症によって周術期死亡率だけでなく,長期死亡率も悪化させるため1),術後心房細動の予防法の確立が急務となっている.
術後心房細動の予防薬剤として従来は非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬,ジギタリスが使用されてきた.しかし,非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が術後心房細動の予防に有効であると報告される一方,房室ブロックや心不全の原因になりやすいとされ,現在は安全が確認されるまでCa拮抗薬の予防的投与は慎重にすべきとされている5). ジギタリスは,心抑制がないため,従来から循環動態が不安定な周術期に使用されてきた.一方,交感神経系の緊張が術後心房細動の一因であることが明らかになり,現在では副交感神経に作用するジギタリスは術後心房細動に対する効果が得られにくいと考えられている5).現在,術後心房細動の予防法として図に示した方法が有効であると報告されている6-18).β遮断薬は刺激伝導系細胞や心筋細胞への直接的な抗不整脈作用を有しており,Vaaughan Williams分類2群の抗不整脈に分類される薬剤である. 頻脈性頻脈19),上室性不整脈20),さらにリドカイン抵抗性の心室細動21)に対しても有効であると報告されている.
術後心房細動に対してもβ遮断薬の周術期予防的投与が試みられているが,その結果,β遮断薬による術後心房細動の抑制が多くの試験で報告され11-15),アミオダロン16-18)とともにβ遮断薬は術後心房細動を予防する薬剤としての地位を確立している.現在,β遮断薬はACC/AHA/ESC心房細動治療ガイドライン22)においてClass Ⅰで推奨(LOE A),ACC/AHA冠動脈バイパスガイドライン23)においてはClass Ⅰで勧告(LOE B),ACC/AHA非心臓手術のための周術期心血管系評価・管理ガイドライン24)でもClass Ⅰで推奨(LOE B)された標準的な術後心房細動予防薬となっている.β遮断薬は周術期心房細動の予防だけでなく発症時の治療にも使用される.

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【参考文献】
1) Almassi GH et al: Ann Surg.1997;226 :501-11
2) De Decker K et al: Ann Thorac Surg. 2003;75:1340-8
3) Villareal RP et al: J Am Coll Cardiol. 2004;43 :742-8
4) Mathew JP et al : JAMA. 2004;291:1720-9
5) Echahidi N et al : J Am Coll Cardiol. 2008;51:793-801
6) Cheng DC et al : Anesthesiology. 2005;102:188-203
7) Wijeysundera DN et al : J Am Coll Cardiol. 2005;46:872-82
8) Kourliouros A et al : Ann Thorac Surg. 2008;85:1515-20
9) Kohno H et al : Ann Thorac Surg. 2005;79:117-26
10) Whitlock RP et al : Eur Heart J. 2008;29:2592-600
11) Andrews TC et al :Circulation. 1991;84(Suppl):III236-44
12) Ferguson TB Jr et al: JAMA. 2002;287:2221-7
13) Coleman et al: Ann Pharmacother. 2004;38:2012-6
14) Crystal E et al: Cochrane Database Syst Rev. 2004; CD003611
15) Burgess DC et al: Eur Heart J. 2006;27:2846-57
16) Daoud EG et al: N Engl J Med. 1997 18;337:1785-91
17) Guarnieri T et al: J Am Coll Cardiol. 1999;34:343-7
18) Mitchell LB et al: JAMA. 2005 Dec 28;294(24):3093-100
19) Atarashi H et al: Clin Pharmacol Ther. 2000;68:143-50
20) Balser JR et al: Anesthesiology. 1998;89:1052-9
21) van Dantzig JM et al: J Cardiothorac Vasc Anesth. 1991;5:600-3
22) Fuster V et al: Circulation. 2006;114:e257-354
23) Eagle KA et al: Circulation. 2004;110:e340-437
24) Fleisher LA et al: Circulation. 2007;116:e418-99
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周術期におけるβ遮断薬の役割 その3 [β遮断薬]

2.虚血性心疾患に対するβ遮断薬
 周術期心筋虚血の特徴は,術前,術中と比較して術後の発症が多いことである1).その理由として術中は麻酔薬によって交感神経系が抑制さること,麻酔科医によって循環動態が厳重に管理されていること,術後は創部痛,または創部痛に対する鎮痛薬投与によって狭心痛の発見が遅れる可能性があることが挙げられている2,3).この周術期心筋虚血を発症すると術後心筋障害イベントのリスクが21倍になると報告されており4),周術期管理に関わる医師にとって周術期心筋虚血を制御することが急務となっている.周術期心筋虚血のパラメーターとしてはRate-pressure product5)血圧/心拍数指数6),心拍数が提案されている.Rate-pressure productは心拍数と平均動脈圧との積,血圧/心拍数指数は血圧を心拍数で除した値であり,1.0未満が心筋虚血と関連すると報告されている.しかし,Rate-pressure product,血圧/心拍数指数ともに一長一短があり,心拍数単独で心筋虚血の指標とすることも多い.頻脈(心拍数>100/min)で心筋虚血発症率は3倍になると報告され7),近年のメタ解析では周術期の心拍数を100/minで管理することによって周術期心筋梗塞の発症が減少した(OR 0.23;95%CI 0.08-0.65)と報告されている8).このことを受け,ACC/AHA非心臓手術のための周術期心血管系評価・管理ガイドラインにおいては安静時心拍数60-65/minでの心拍数管理を推奨している9).心筋虚血に対するβ遮断薬の効果として,陰性変力作用による心収縮力抑制,陰性変時作用による心拍数低下,心筋酸素消費量の低下,左室壁応力の減少による冠血流改善が挙げられる.多施設共同研究においても周術期のβ遮断薬投与が非心臓手術の周術期心血管系イベント,死亡率を低下させるとの報告が相次ぎ,周術期のβ遮断薬は確固たる地位を得ることとなった10-16)
 一方,周術期のβ遮断薬使用に関する二重盲検無作為プラセボ対照試験の有力な報告の一つであるPoldermanらの報告13)では,β遮断薬の周術期心血管事故低下作用が非致死性心筋梗塞の相対危険率軽減で100%と通常の循環器系疾患を対象にした試験の相対危険率軽減率が20-30%であるのと比較してあまりに危険率軽減が高すぎるとされ,周術期のβ遮断薬予防的投与の是非はPOISE trial17)まで持ち越されることとなった.周術期β遮断薬投与への懐疑的な見方が広がる中,Lindenauerらは高リスク症例ではβ遮断薬の予防的投与が有効である反面,低リスク症例ではβ遮断薬投与によって逆に予後が悪化する可能性があると報告した18).さらにPOISE trialは周術期β遮断薬投与によって心血管イベントは減少するものの全死亡率,脳卒中発症率はβ遮断薬投与によって有意に増加すると報告し,低血圧と死亡率,脳卒中に関連があると結論づけた17).POISE trialを含めた33研究のRCTを対象としたメタ解析においてもβ遮断薬投与によって心筋虚血は減少するものの脳梗塞,治療を要する徐脈,低血圧は増加すると報告され19),予防的β遮断薬の投与に関して改めて注意を喚起することとなった.
β遮断薬を術中投与することにより心保護作用が期待できる.また心筋虚血も減少させると報告されている.しかし,近年動物実験において揮発性麻酔薬による全身麻酔時のβ遮断薬投与が揮発性麻酔薬によるプレコンディショニング作用を打ち消す可能性が指摘された20).現在,心筋保護作用を持つ揮発性麻酔薬は心疾患を有する症例の麻酔管理に広く使用されており,今後臨床におけるβ遮断薬と揮発性麻酔薬併用の際の心筋保護への影響について注視していく必要がある.
現時点では心疾患を有する症例はβ遮断薬予防的投与によって周術期心筋梗塞を抑制できると思われる.しかしリスクの少ない症例ではβ遮断薬投与が有効でない可能性がある.よってβ遮断薬投与の際には副作用,特に徐脈,低血圧に注意する必要があると思われる.

【参考文献】
1) Mangano DT et al : J Am Coll Cardiol. 1991;17:843-50
2) Breslow MJ et al : Anesthesiology. 1993;79:1202-9.
3) Knight AA et al : Anesthesiology. 1988;68:681-8
4) Landerberg G et al : Lancet. 1993;341:715-9.
5) Roy WL et al : Anesthesiology. 1979;51:393-7.
6) Buffington CW : Anesthesiology. 1985;63:651-62.
7) Slogoff S et al : Anesthesiology. 1985;62:107-14
8) Beattie WS et al : Anesth Analg. 2008;106:1039-48
9) Fleisher LA et al : Circulation. 2007;116:e418-99.
10) Stone JG et al : Anesthesiology. 1988;68:495-500
11) Mangano DT et al : N Engl J Med. 1996;335:1713-20
12) Wallace A et al : Anesthesiology. 1998;88:7-17
13) Poldermans D et al : N Engl J Med. 1999;341:1789-94
14) Poldermans D et al : Eur Heart J. 2001;22:1353-8
15) Raby KE et al : Anesth Analg. 1999;88:477-82
16) Auerbach ADet al : JAMA. 2002;287:1435-44
17) POISE Study Group : Lancet. 2008;371:1839-47
18) Lindenauer PK et al : N Engl J Med. 2005;353:349-61
19) Bangalore S et al : Lancet. 2008;372:1962-76
20) Lange M et al : Anesthesiology. 2008;109:72-80
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周術期におけるβ遮断薬の役割 その2 [β遮断薬]

1.降圧薬としてのβ遮断薬
 β遮断薬は交感神経を抑制する降圧薬として臨床応用され半世紀以上経過する薬剤である.その後,Ca拮抗薬,アンジオテンシン変換酵素阻害薬,アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬が開発されたが,日本高血圧学会の監修した高血圧治療ガイドライン(JSH2009)1)において現在でも高血圧の第一選択薬として推奨されている.降圧薬の生命予後改善作用には降圧による部分と臓器保護効果による部分があるとされるが,JSH2009では臓器保護の観点からエビデンスに基づいた解説がなされており,病態に応じた第一選択薬や併用薬の推奨がなされている(表1).しかし,心臓血管死や心血管系イベントの観点からはJSH2009は降圧薬の種類間で差異を認めておらず,むしろ目標血圧までの積極的な降圧の重要性を強調している.メタ解析においても降圧薬の種類ではなく降圧の程度と心血管イベントのオッズ比との間に逆相関関係が認められると報告されているからである(図1) 2).また,β遮断薬は心拍数減少効果と比較し,降圧作用はそれほど顕著ではなく,β遮断薬単独では目標血圧で管理を行うことが困難なことが多い.このためβ遮断薬は海外において降圧薬の第一選択薬としての座を失いつつある.さらにBangaloreらは22件のβ遮断薬投与の無作為化比較試験のメタ解析を行い,心拍数が低下するほど心血管イベントと死亡のリスクが上昇すると報告しており3),この結果を受けて近い将来に遮断薬の”低心拍数仮説”が覆される可能性も示唆されている.β遮断薬は心不全を予防するが,高齢者においては脳梗塞のリスクを高めるため第一選択薬として使用すべきでないとの報告もあり4),今後我が国でも高血圧治療薬としての地位が低下する可能性がある.

表1 beta.jpg

図1 beta.jpg

【参考文献】
1) 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会: 高血圧ガイドライン2009
2) Staessen JA et al: Lancet. 2001; 358: 1305-15
3) Bangalore S et al : J Am Coll Cardiol. 2008;52:1482-9
4) Bangalore S et al : J Am Coll Cardiol. 2008;52:1062-72
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周術期におけるβ遮断薬の役割 その1 [β遮断薬]

はじめに
 β遮断薬は心血管疾患(高血圧,虚血性心疾患,頻脈性不整脈,心不全等)で最も多く使用されている薬剤の1つである.β遮断薬の臨床使用から半世紀が経過し,新しいβ遮断薬の開発とともに様々な臨床評価が行われ,β遮断薬の置かれている立場も変わりつつある.Ca拮抗薬,アンジオテンシン変換酵素阻害薬,アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬が開発され,それまでの生理的作用を中心に考える位置づけからEBMに基づく心血管イベントの抑制を中心に据える位置づけが主流となってきているからである.今回は,現在のβ遮断薬の立ち位置を確認するとともに周術期におけるβ遮断薬の役割について考察する.
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